银杏二萜内酯葡胺注射液说明书
说明书版本日期：2022年05月26日
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
警告：虽然本品暂未出现过敏性休克的病例报告，但仍应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应是具备治疗过敏性休克等严重过敏反应的资质或曾接受过过敏性休克抢救培训的医师，用药期间应注意密切观察，出现过敏反应等严重不良反应者应立即停药并及时进行救治。应严格按规定的用量和滴注速度的要求执行！
【药品名称】
通用名称：银杏二萜内酯葡胺注射液
汉语拼音：Yinxing Ertieneizhi Pu'an Zhusheye
【成 份】主要成份为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯K等；辅料为葡甲胺、柠檬酸、氯化钠。
【性 状】本品为无色至微黄色的澄明溶液。
【功能主治】活血通络。用于中风病中经络（轻中度脑梗死）恢复期痰瘀阻络证，症见半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩、肢体麻木等。
【规 格】每支装5ml（含银杏二萜内酯25mg）
【用法用量】缓慢静脉滴注。一次1支（25mg），临用前，将药物缓缓加入到0.9%氯化钠注射液250ml中稀释，缓慢静脉滴注，一日1次，用药期间请严格控制滴速，首次使用时滴速应控制为每分钟10-15滴，观察30分钟无不适者，可适当增加滴注速度，但应逐渐提高滴注速度到不高于每分钟30滴。疗程为14天。
【不良反应】
1、过敏反应：寒战、发热、心慌、后枕部不适、口唇爪甲轻度发绀、下肢抖动、皮疹、潮红、毛细血管扩张、多汗、皮肤瘙痒及胸闷、咳嗽、鼻塞流涕等。
2、全身性损害：发热、背痛、颈胀、后枕部不适。
3、呼吸系统：咳嗽、鼻塞流涕、胸闷、胸部不适。
4、心血管系统：血压波动以血压降低为主、心悸、心慌、室上性期前收缩、完全或不完全右束支传导阻滞、Ⅰ度传导阻滞、房颤等心电图异常。
5、神经精神系统：头晕、眼花、头昏、头痛、嗜睡、失眠、下肢抖动、协调功能异常。
6、消化系统：恶心、呕吐、食欲下降、腹部不适、腹泻、大便潜血阳性、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和γ—谷氨酰转移酶单项或多项升高。
7、血液系统：血小板减少、血红细胞下降、血红蛋白下降、凝血酶原时间延长、活化部分凝血活酶时间延长、纤维蛋白原减少。
8、皮肤及其附件：输液部位静脉炎、瘀点。
9、肾脏及泌尿系统：小便量多、夜尿增多、血肌酐异常、尿素氮异常、尿红细胞阳性、尿蛋白阳性、尿糖阳性。
【禁 忌】
1、对本品或银杏类制剂有过敏或严重不良反应病史者禁用。
2、过敏体质者禁用。
3、本品含有葡甲胺，对葡甲胺及葡甲胺类制剂过敏者禁用。
4、孕妇及哺乳期妇女禁用。
5、合并有出血性疾病或有出血倾向者、有下肢静脉血栓形成者禁用。
【注意事项】
1、应在有抢救条件的医疗机构使用。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始用药的前30分钟，用药后出现过敏反应或其它明显不良反应者应立即停药并及时采用积极救治措施；用药结束后应该在医疗机构至少观察30分钟。
2、用药前应仔细询问患者用药史和过敏史，过敏体质者，合并有严重心、肝、肾疾病者、体质虚弱的老年人或及合并感染者、心动过缓、心脏传导异常者慎用。
3、用药前应认真检查药品以及配制后的滴注液，发现药液出现浑浊、沉淀、变色、结晶、瓶身细微破裂者，均不得使用。
4、药品稀释应该严格按照说明书的要求配制，不得随意改变稀释液的种类、稀释浓度和稀释溶液用量，不得使用葡萄糖类溶液稀释；配药后应坚持即配即用，不宜长时间放置。
5、中药注射液应单独使用，禁止与其他注射剂混合滴注。
6、严格掌握用法用量及疗程，按照药品说明书推荐剂量、给药速度、疗程使用，不宜超剂量、过快滴注和超过疗程规定的连续用药。由于临床试验结果显示，部分不良反应的发生可能与药物滴注速度过快有关，因此，需要严格控制滴注速度，滴注速度不宜超过每分钟30滴。用药后出现轻度头晕、头昏、头痛者，可降低滴注速度，症状有可能减轻或缓解。
7、有1例患者临床试验全部完成后的第2天突然出现急性肺栓塞死亡，尚无证据表明该患者的死亡与试验用药有关。
8、用药期间，应注意血压的检测，应定期检查肝功能、肾功能、血常规和凝血功能。
9、谨慎联合用药。上市后安全性研究中有1例合并使用阿司匹林等药物的患者出现胃肠出血的严重不良事件，不排除与本品的相关性，怀疑有潜在消化道出血风险的患者应密切观察血红蛋白、大便潜血及黑便、血尿情况，谨慎与两种以上抗血小板作用药物合用，合用时需注意监测凝血功能。本品与他汀类药物联合应用时，存在丙氨酸氨基转移酶异常升高的风险，在用药期间应密切监测肝功能。谨慎与活血化瘀中药注射剂联合用药。使用抗菌药可能增加肾损伤的风险，应密切监测肾功能。
10、应用本品后，女性发生血红蛋白下降的程度，发生血白细胞减少、血肌酐升高的比例均高于男性。
11、本品尚未在孕妇及哺乳期妇女、儿童以及80岁以上的老年人中进行过临床试验，因此，在孕妇及哺乳期妇女、儿童以及80岁以上的老年人中有效性和安全性无法确定。
【药物相互作用】
本品尚无药物相互作用相关研究，因此，严禁混合配伍，谨慎联合用药。
【临床试验】
本品于2003年9月由国家食品药品监督管理局批准临床进行Ⅰ期临床试验，申报单位于2004年2月20日到2004年3月29日组织进行了Ⅰ期临床人体耐受性试验。其给药方案分为单次给药的耐受试验：给药剂量分别为20mg（2人）、60mg（4人）滴速为每分钟5-10滴；100mg（6人）滴速为每分钟10-15滴；140mg（6人）滴速为每分钟15-20滴；120mg（4人）滴速为每分钟15-20滴；均使用0.9%氯化钠注射液250ml稀释后静滴，总计22人；连续给药耐受性试验分为50mg和100mg两个剂量组，共16人，一日1次，均使用0.9%氯化钠注射液250ml稀释，静脉滴注，滴速为每分钟10-15滴，连续用药10天。完成以上临床试验后再次申报，申请进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验，经技术审评，认为现有的部分Ⅰ期临床试验中出现的不良事件无法确定是否与药物有关，于2004年9月再次下发临床试验批件，要求补充安慰剂对照的Ⅰ期临床试验，由申报单位和临床研究基地根据研究结果，决定是否进入Ⅱ期临床研究，保证受试者临床安全性。申报单位于2004年9月至2005年6月进行了随机、安慰剂对照的Ⅰ期及Ⅱ、Ⅲ临床试验。补充的安慰剂对照的Ⅰ期临床试验给药方案：试验组：银杏二萜内酯葡胺注射液（8人），一次75mg（15ml），用0.9%氯化钠汗射液250ml稀释后静滴，对照组：生理盐水（8人），一次15m，用0.9%氯化钠注射液250ml稀释后静滴，滴速均为每分钟20-25滴，一日1次，连续给药7天。
Ⅱ、Ⅲ期临床试验为观察银杏二萜内酯葡胺注射液治疗中风病中经络（轻中度脑梗死）恢复期之痰瘀阻络证的有效性和对人体的安全性。临床试验设计采用随机、仿盲法、多中心、平行对照试验方法，对照药物选择舒血宁注射液。Ⅱ期为多剂量试验，临床用法用量为：试验组（低剂量组）：银杏二萜内酯葡胺注射液25mg（10ml）+模拟药1支；试验组（中剂量组）：银杏二萜内酯葡胺注射液50mg（10ml）+模拟药1支，试验组（高剂量组）：银杏二萜内酯葡胺注射液75mg（10m1-25mg+10m1-50mg）。对照组：舒血宁注射液一支（5ml），以上药物均为加入到0.9%氯化钠注射液250m中稀释后缓慢静脉滴注，初次给药滴速为每分钟10-15滴，观察30分钟无不适者，可适当增加滴速，一般不高于每分钟30-40滴，一日1次，疗程为14天。Ⅲ期临床试验用法用量为：试验组：银杏二萜内酯葡胺注射液25mg（5ml）；对照组：舒血宁注射液一支，用法和疗程与Ⅱ期临床试验一致。
Ⅱ期临床试验共观察病例273例，其中银杏二萜内酯葡胺注射液25mg剂量组70例，50mg剂量组67例，75mg剂量组68例，舒血宁注射液组68例。Ⅲ期临床试验共观察脑梗死413例，银杏二萜内酯葡胺注射液组309例，舒血宁注射液组104例。纳入的病例为中风病中经络恢复期者痰瘀阻络证者，西医诊断符合脑梗死者，排除了病情过轻和较重的患者。纳入疾病的年龄为40-70岁。Ⅲ期临床试验还按1:1另外观察了208例腔隙性脑梗死的患者（试验组和对照组各104例），仅对其安全性进行评价。所有的Ⅱ、Ⅲ期临床试验试验组和对照组治疗前在影响疗效评价主要因素的组间可比性分析结果显示具有可比性。
Ⅱ期临床试验结果：中风病综合疗效，银杏二萜内酯葡胺注射液低剂量组（25mg）、中剂量组（50mg）和高剂量组（75mg）与舒血宁注射液组比较，差异均无统计学意义；神经功能缺损积分的疗效比较显示，银杏二萜内酯葡胺注射液低剂量组、高剂量组和舒血宁注射液组比较，差异均无统计学意义。中医证候积分改善的组间比较，差异均无统计学意义。
Ⅲ期临床试验结果：在中风病综合疗效，试验组和对照组比较，两组差异有统计学意义，试验组优于对照组；神经功能缺损积分变化的疗效比较显示，两组差异有统计学意义，试验组优于对照组；中医证候积分改善的组间比较，两组差异有统计学意义，试验组优于对照组，单项中医症状比较，仅上肢不遂、口舌歪斜试验组优于对照组，其余未显示统计学差异。
安全性方面：
Ⅰ期临床试验的单次给药和多次给药的耐受性试验中多例受试者出现了头晕、头昏、小便量多、疲倦思睡、睡眠增多等，少数出现了眼花、头痛、背痛、颈胀、夜尿增多、协调功能异常等，其程度多为轻度，其中大剂量组以及连续给药组出现偏多，小剂量单次给药组偏少，认为可能与药物有关；安慰剂组少数患者也出现了头晕、头胀感以及轻度面部发热、发红等。
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验治疗组患者治疗前后约605例进行了血、尿、大便常规、肝功能（ALT、AST等），肾功能（BUN、Cr）、心电图等安全性指标检测，多数指标的异常和异常加重为轻度，认为无临床意义，其中，Ⅱ期临床试验（50mg 剂量组），有1例ALT、AST分别由治疗前的27U/L、26U/L升高为治疗后的73U/L、45U/L，1例ALT、AST分别由治疗前的30.13U/L、20.51U/L升高为治疗后的75.07U/L、46.10U/L，不能排除与试验药物有关。Ⅲ期临床试验试验组有1例 ALT、AST分别由治疗前的44U/L、37U/L升高为治疗后的115U/L、60U/L，一周后复查ALT 93U/L，AST正常，3周后复查ALT 91U/L；1例ALT、AST分别由治疗前的 14U/L、20U/L升高为治疗后的77U/L、54U/L，1例ALT由治疗前的28U/L升高为治疗后的137U/L；1例ALT由治疗前的43.8U/L升高为治疗后的108U/L，不能排除与试验药物有关。
临床试验中的其他不良事件：Ⅱ期临床试验50mg剂量组，1例患者第一次用药约 25分钟后，出现轻度寒战（自觉发冷、下颌偶有抖动）、后枕部不适、心慌等，查体温脉搏正常，血压150/80mmHg，按输液反应，停止输液，给子常规抗过敏治疗氟美松肌注，2小时后枕部不适症状消失，仍寒战但已减轻，体温37.8℃，给予安痛定和苯海拉明，逐渐缓解，退出试验，4年后再次使用新批号的本制剂进行皮肤过敏试验显示阴性，并使用新批号制剂一次50mg稀释后，按每分钟不超过30滴的速度再次静脉滴注，未出现异常，认为可能与试验药物有关，但认为不是药物过敏；50mg剂量组，1例患者体质偏弱，用药期间出现腹泻、肠炎，用药第12天，输液期间突然出现寒战，查体温37.4℃，口唇爪甲轻度发绀、无皮肤潮红、发痒、皮疹，血压、心率正常，停止输液，给予吸氧、保温、苯海拉明肌注，10分钟后，病情明显好转，无寒战，体温37.8℃，心率正常，以后一直有发热，体温最高38.4℃，未予特殊处理，约10个小时后退热，体温正常，退出试验，4年后再次使用新批号的本制剂进行皮肤过敏试验显示阴性，并使用新批号制剂一次 50mg稀释后，按每分钟不超过30滴的速度再次静脉滴注，未出现异常，认为可能与试验药物有关，但认为不是药物过敏；1例患者用药第6天，输液约200ml后，突发双下肢抖动、发热，停止输液，査体心律正常，体温36.7℃，1.5小时后，体温38.3℃，心率100次/分，身热无汗，约4个小时后体温逐渐恢复正常，当天输液速度较快，滴速为每分钟40-60滴，第二天，滴速调整为每分钟15-30滴，到整个疗程结束，未再出现不适，完成了临床试验，4年后再次使用新批号的本制剂进行皮肤过敏试验显示阴性，并使用新批号制剂一次50mg稀释后，按每分钟不超过30滴的速度再次静脉滴注，未出现异常，认为可能与试验药物有关，但认为不是药物过敏；Ⅱ期临床试验组有1例患者第一次用药，滴速为每分钟40滴，输液约100ml时，出现轻度头晕，调整输液速度为每分钟30滴后，未再出现头晕症状，考虑为输液速度过快引起； Ⅱ期临床试验50mg给药剂量组，有1例患者临床试验全部完成后的第2天下午突然出现胸闷憋气伴烦躁不安、喘息、呼吸加快，大汗淋漓，口唇爪甲紫绀，血压80/60mmHg，心电图为室上性心动过速，考虑为休克、代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒、心律失常，不排除肺栓塞，经抢救12小时无效死亡。研究机构组织专业人员讨论后考虑为急性肺栓塞，尚无证据表明该患者的死亡与试验用药有关。
Ⅲ期临床试验组有1例患者用药第3天，出现面部皮疹，表现为面部红色点状丘疹，无痛痒、疼痛、灼热感、无发热，症状程度中等，立即停用当天用药，予扑尔敏口服，皮疹即消退，当天患者药液滴速为每分钟40滴，此后，患者恢复用药，并控制每分钟滴速20滴，未再出现类似反应。考虑为药物过敏反应，与药物可能有关。
【药理毒理】
药理作用
本品能降低线栓法所致大鼠大脑中动脉闭塞模型的脑卒中评分，缩小脑梗塞范围，降低脑组织含水量；能改善双侧颈内、外动脉结扎 - 再灌所致全脑弥散性缺血大鼠模型的脑电图，缩短翻正反射恢复时间，降低毛细血管通透性.
毒理研究
遗传毒性
本品Ames试验、体外CHL细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前4周和交配期间、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第6天静脉注射给予本品8、20、50mg/kg/天（以体表面积计，约相当于临床人用剂量25mg/天的3.1、7.7、19.4倍），未见对生育力和早期胚胎发育的影响。
大鼠胚胎 - 胎仔发育毒性中，大鼠于妊娠第6天至15天静脉注射给予本品8、20、50mg/kg/天（以体表面积计，约相当于临床人用剂量25mg/天的3.1、7.7、19.4倍），各剂量组含死胎窝数、胎仔心脏、肾脏畸形发生例数略有增加，胸椎和肋骨变异发生例数及窝数略有增加，但未见明显的剂量相关性。
兔胚胎 - 胎仔发育毒性试验中，兔于妊娠第6天至第18天静脉注射给予本品3、10、30mg/kg/天（以体表面积计，约相当于临床人用剂量25mg/天的2.3、7.7、23.2倍），10mg/kg剂量组3只兔流产（发生比例3/12）；30mg/kg组1窝全部为吸收胎（发生比例1/12），1只胎仔腹裂（1/91）；30、10mg/kg组妊娠第28天时孕酮水平低于溶媒对照组。
大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第15天至哺乳期第21天静脉注射给予本品6、20、60mg/kg（以体表面积计，约相当于临床人用剂量25mg/天的2.3、7.7、23.2倍），60mg/kg组母鼠哺乳期第21天时催乳素水平轻微升高，未见母体毒性和子代发育毒性。
其他
重复给药毒性试验中，大鼠连续8周腹腔注射给予本品24、60、150mg/kg/天，150mg/kg组雄性大鼠ALP、BUN升高，24、60、150mg/kg组雌性大鼠GLU均降低；恢复期60mg/kg组雄性大鼠ALP升高；Beagle犬连续9周静脉注射给予本品20、40、80mg/kg/天，各剂量组凝血时间延长，40、80mg/kg剂量组阶段性体重降低。
【药代动力学】
银杏二萜内酯葡胺注射液25mg单剂量静脉给药后，血浆中银杏内酯A（总酯）、B（总酯）和K（总酯）峰浓度（Cmax）分别为791.1±194.9ng/mL、972.7±299.3ng/mL、41.5±29.5ng/mL；血浆暴露量（AUC0-24h）分别为4410.8±1064.4ng·h/mL，4608.7±1306.3ng·h/mL，126.8±102.3ng·h/mL；消除半衰期（t1/2）分别为4.12±0.49h，10.81±1.83h，2.22±2.06h。
银杏二萜内酯葡胺注射液每天1次，连续给药7天达稳态；达稳态后多次给药无蓄积性。
药代动力学探索试验（2例女性受试者）以及药物相互作用研究（12例男性受试者）的结果表明，男性银杏内酯A（总酯）和开环物体内清除率和表观分布容积显著高于女性。
【贮 藏】密封，于冷处（0-10℃）避光保存，不得冷冻。
【包 装】中性硼硅玻璃安瓿，5支/盒
【有 效 期】18个月。
【执行标准】国家药品监督管理局药品注册标准 YBZ00142022。
【批准文号】国药准字 Z20120024
【上市许可持有人及生产企业】
上市许可持有人及生产企业：江苏康缘药业股份有限公司
生产地址：连云港经济技术开发区江宁工业城
邮政编码：222047
电话号码：（0518）85521999
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